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罕见病-成骨不全症的临床指南
第二部分（诊断与治疗）
基因诊断
成骨不全症的基因诊断基因诊断对发现OI的病因、做好遗传咨询和优生优育具有积极意义。由于尚未发现OI的所有致病基因,因此基因诊断不能代替临床诊断,基因检测阴性者不能完全排除罹患OI的可能。
建议行OI致病基因检测者
1)临床表现高度疑似OI的重型患者,建议行基因诊断,以了解致病原因,明确疾病诊断和分型,帮助判断疾病预后;(2)先证者(家系中首个被诊断为OI的患者)的一级亲属(父母、子女和同胞)建议行基因诊断,有助于明确OI的遗传方式,并分析基因突变的致病性;(3)有生育需求的OI患者,或已育有OI患儿的夫妇拟再生育者,建议行基因诊断,为遗传咨询和产前基因诊断做准备。
OI基因诊断的常用方法1)COL1A1和COL1A2基因突变检测:由于85%~90%的OI患者由COL1A1或COL1A2突变所致,呈常染色体显性遗传,针对临床表现典型的OI患者或呈常染色体显性遗传的OI患者,可采用PCR-SangerDNA测序法直接对COL1A1和COL1A2基因的编码区进行序列分析[46]。此方法快速、价廉。(2)其他较常见OI致病基因突变分析:COL1A1和COL1A2基因未发现致病突变时,可根据OI先证者的临床分型及其遗传方式,对重要的OI候选致病基因进行PCR-Sanger测序分析[48]。如具有Ⅴ型OI独特临床表现者,可对IFITM5基因进行突变检测。根据中国人群OI致病基因突变谱[12]、可对较常见的WNT1、SERPINF1和FKBP10基因进行PCR-Sanger测序分析。(3)二代测序技术在OI基因诊断中的应用:二代测序技术(nextgenerationsequencing,NGS)包括靶向捕获高通量测序技术、全外显子组测序和全基因组测序等,具有通量高和效率高的特点[12,49-50]。NGS技术适合对大样本OI患者的多种致病基因突变进行检测,其筛查到的候选致病基因变异,需应用PCR-Sanger测序等方法进行突变验证和家系其他成员的突变分析。OI产前诊断:有效的遗传咨询和产前诊断有益于OI家庭的优生优育。部分OI患儿在胎儿期有四肢短小和股骨成角等异常征象,妊娠中、晚期B超检查有可能发现。
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临床诊断
成骨不全症的临床诊断OI的临床诊断主要依据疾病的临床表现和影像学特点,包括自幼发病,反复脆性骨折史;蓝巩膜;听力下降;阳性骨折家族史;骨骼X线影像特征。此外,应注意排除多种遗传性及代谢性骨骼疾病,如软骨发育不全、低血磷性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、Fanconi综合征、骨纤维异样增殖症、低磷酸酶血症、肿瘤相关骨病和关节活动过度综合征等。建议完成骨代谢生化指标、骨骼X线及骨密度等检查,以评估疾病的严重程度,并帮助鉴别诊断。OI患者的血清钙、磷、碱性磷酸酶水平通常正常,骨转换生化指标(包括骨吸收指标和骨形成指标等)也在儿童相应的正常范围内,骨折后可有骨转换生化指标的一过性轻度升高。Ⅵ型OI具有独特的生化指标异常。即血清色素上皮衍生生长因子(pigmentepithelium-derivedfactor,PEDF)水平显著降低[18-19]。OI患者骨骼X线影像如临床表现所述。OI患者的骨密度可以采用双能X线骨密度仪(dual-energyX-rayabsorptiometry,DXA)进行测量,绝大多数OI患者的腰椎、髋部及全身骨密度值显著低于同龄同性别正常人,骨密度Z分往往-2.0。然而,由BMP1基因突变所致的罕见类型OI患者的骨密度常升高,但骨强度下降,患者仍然会在轻微外力下反复发生骨折,其机制尚不清楚,可能DXA主要测量的是骨矿盐含量,不能充分反映骨基质蛋白的改变[29]。如患者出现明显生化指标异常或临床表现、骨骼X线片等具有OI难以解释的特点,应进行鉴别诊断,明确有无其他骨骼疾病的可能。
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治疗
成骨不全症的治疗目前尚无针对OI致病基因突变的有效治疗方法,现有治疗仅为对症治疗,旨在增加患者的骨密度、降低骨折率、改善骨畸形、提高生活质量。
生活方式干预
跌倒容易诱发骨折,因此OI患者日常生活中应注意避免跌倒。患者反复骨折,活动受限,可能引起肌肉萎缩,因此应加强功能锻炼,以提高肌肉强度,改善身体协调能力,避免废用性骨质疏松的发生。进食含钙丰富的食物,加强户外阳光照射,促进皮肤合成维生素D,也有益于患者的骨骼健康。
药物治疗
儿童OI患者,如存在椎体压缩性骨折,或10岁前发生两次以上长骨骨折,或18岁前发生3次以上长骨骨折,建议药物治疗;成人OI患者,发生椎体压缩性骨折或长骨骨折,建议药物治疗;绝经后和50岁以上男性OI患者,如骨密度符合骨质疏松(即骨密度T评分≤-2.5),也建议药物治疗。
适量的钙剂与维生素D有助于提供骨骼所需营养,可作为OI的基础治疗,但仅给予钙剂与维生素D制剂,不足以降低OI患者的骨折率。可根据患儿体质量,选择给予不同剂量的钙剂与维生素D:患儿体质量15kg,予元素钙mg/d;体质量≥15kg,予元素钙mg/d;患儿体质量≤30kg,予普通维生素DIU/d;体质量30kg,予普通维生素DIU/d[53]。成人OI患者的钙剂与维生素D的补充剂量,可参照骨质疏松症患者的处理原则。
目前广泛使用的对OI较有效的药物是双膦酸盐类(bisphosphonates,BPs)。甲状旁腺素类似物(parathyroidhormone,PTH1-34)、RANKL单克隆抗体等药物也可能有一定疗效[51]。
BPs类似物:BPs类药物属于骨吸收抑制剂,能够与骨骼羟基磷灰石结合,有效抑制破骨细胞活性,减少骨吸收,从而增加骨密度、降低骨折风险[52]。由于BPs类药物治疗OI的适应证尚未获得批准,目前属于超适应证用药,需患者或其法定监护人签署知情同意书后方能使用。
治疗OI的BPs主要包括第二代BPs(阿仑膦酸钠和帕米膦酸钠)和第三代BPs(唑来膦酸、伊班膦酸钠和利塞膦酸钠)[54-60]。治疗OI的BPs剂量、使用频率、药物疗程尚未达成共识。目前治疗OI较常使用的静脉BPs剂量为:帕米膦酸钠每年9~12mg/kg体质量,分为3~4次给药;唑来膦酸每6个月静脉输注1次,每次0.05mg/kg体质量[51]。由于OI病情较原发性骨质疏松症严重,也可采用唑来膦酸每年静脉输注1次,每次5mg,治疗OI患儿,其安全性也较好[60]。由于口服BPs生物利用度较低,可给予每周70mg阿仑膦酸钠治疗中重度OI患儿[59]。关于BPs对于OI患者的治疗疗程:由于药物治疗的前2~4年疗效最明显,建议患者至少接受两年的BPs治疗,后续治疗取决于骨折次数、骨痛和骨密度的改变情况[52]。病情较轻的OI患者BPs治疗4年左右,有望骨密度达峰值骨量而停药,随访观察,而病情较重的OI患者则需要接受BPs治疗更长时间[61]。对于重型OI患者,BPs能够增加患者骨密度,但其降低骨折率的疗效尚需进一步观察。
BPs主要通过肾脏排泄,肌酐清除率35mL/min的OI患者禁用。口服BPs治疗,需注意患者是否有反酸、烧心、上腹不适等胃肠道不良反应,具有食道狭窄、食道裂孔疝、反流性食管炎、消化性溃疡等胃肠道疾病者慎用[59]。OI患儿静脉输注BPs的常见不良反应包括:首次静脉输液后可能出现明显的急性期反应,如发热、头痛、恶心、肌痛、关节痛等,多在输液后1d内出现,持续3d左右缓解,发热明显者可予非甾体类抗炎药对症处理。再次输注BPs时,患者的急性期反应较少发生,且程度明显减轻[60,62]。OI患儿输注BPs后也可能出现一过性低钙血症、低磷血症等不良反应,应给予补充钙剂及维生素D制剂,以减轻此不良反应[60]。BPs的罕见不良反应包括:虹膜炎、黏膜炎、皮疹、肝损害、非典型性骨折等。虽然BPs相关的下颌骨坏死极其罕见,。但建议OI患者在BPs治疗期间避免拔牙、种植牙等有创口腔治疗[63]。
PTH类似物
TH类似物属于骨形成促进剂。小剂量、间断PTH1-34治疗可增加成骨细胞活性,促进骨形成、增加骨密度,可能对OI患者有益。小样本成年OI患者接受PTH1-μg/d皮下注射,治疗18个月,腰椎、股骨颈及全髋骨密度显著增加,但其对患者骨折率的影响,尚需大样本研究评估[64]。目前该药尚无用于儿童的安全性资料,不推荐使用。
狄诺塞麦(denosumab):狄诺塞麦属于骨吸收抑制剂,是RANKL的单克隆抗体,能够减少破骨细胞的生成与活性,从而抑制骨吸收、增加骨密度、降低骨折风险。有小样本OI患儿接受狄诺塞麦治疗,每12周皮下注射1mg/kg体质量狄诺塞麦1次,治疗2年,患者骨密度升高、骨折次数下降,椎体出现再塑形,且耐受性较好,少数患者出现低钙血症、感染、皮炎、湿疹等不良反应。狄诺塞麦对OI患者的远期疗效和安全性,尚需评估[53,65]。
手术治疗
手术治疗对于发生不稳定骨折、骨折延迟愈合或不愈合,出现严重骨骼畸形、严重或反复关节内骨折造成创伤性关节炎,引起OI患者活动受限,明显影响生活质量时,需行手术治疗。骨折固定手术:OI患者常见骨折部位包括四肢长骨干、椎体、髋部等,手术治疗需充分评估风险与获益。术前获取受累骨的完整影像学资料对于选择手术方式至关重要。手术常见并发症包括骨折延迟愈合或不愈合、畸形愈合、内固定松动等。OI不影响骨折愈合时间,术后制动时间无需延长[66-67]。
四肢骨折：最常见的骨折为轻微外力下四肢长骨横断性骨干骨折[68]。通常情况下,稳定骨折首选非手术治疗[69]。如骨折造成肢体力线不良或骨折端不稳定,需手术复位及固定。OI患者的尺骨鹰嘴骨折及髌骨骨折发生率较正常人群明显增高,这两种骨折均属于关节内骨折且不愈合可能性大,多需手术治疗,以恢复正常解剖结构及肢体功能[67-68]。大多数四肢骨折手术选择内固定治疗。与接骨板相比,髓内钉可避免应力集中,内固定物周围骨折发生率更低[70-71]。由于OI患者常有骨解剖结构异常,如非线性髓腔或髓腔闭锁、肢体超生理弯曲或短缩,骨折可能导致解剖结构变化,这些情况都会增加手术难度,导致术中置入髓内钉困难[67]。髓内固定困难时,也可考虑选择锁定接骨板或单臂多功能外固定器行外固定[72]。OI患者骨折不愈合率高于正常人,骨折不愈合或延迟愈合可导致再骨折或成角畸形[69,73]。如四肢骨折术后出现畸形加重、再骨折或骨折不愈合,可考虑翻修和矫形手术。
脊柱骨折：OI患者骨密度较低,常并发韧带松弛,发生脊柱骨折的风险较高。成年OI患者发生椎体压缩性骨折后,椎体成形术可明显缓解疼痛,但需注意手术并发症的可能。后凸成形术中球囊扩张形成的腔隙有利于骨水泥稳定填充,减少渗漏[74]。椎体爆裂性骨折、脊柱不稳定或形成严重后凸或侧凸畸形者,需在充分术前评估下,酌情采用内固定及脊柱融合术[75]。
关节置换手术:OI患者,发生严重或反复的关节内骨折,可能导致创伤性关节炎,骨骼疾病本身也可进一步加重创伤性关节炎。成年OI患者的创伤性关节炎常选择保守治疗,对于保守治疗不能缓解疼痛、日常生活明显受影响及需要用助行器辅助行走者,可考虑关节置换手术[76]。术前须充分评估骨骼的强度、肢体的力线,选择合适的关节假体。OI患者关节置换术后松动风险较大,翻修率较高,建议选用骨水泥假体[76-77]。未见大样本OI患者行关节置换手术的报道,因此手术效果尚不确定,选择关节置换手术应慎重考虑。
OI患者具有骨质疏松、韧带松弛的特点,并发脊柱侧凸或后凸发生率较高,可能明显影响患者肺功能[86]。OI患者脊柱侧凸角度超过45°时,建议手术治疗,以保护肺功能及改善身体外形,手术时机建议选择在青春期开始后[87-90]。但仍应谨慎对OI儿童患者行脊柱融合手术,以保留脊柱的活动度及生长潜能[91]。脊柱矫形手术并发症发生率较高,主要包括术中出血及内固定松动等,建议应用椎弓根螺钉辅以骨水泥强化[92]。术中应进行脊髓监测,以减少神经损伤的风险。
康复治疗
康复训练有助于增强OI患者的肌肉力量,改善活动能力[93]。下列情况康复训练尤为重要:婴幼儿期出现生长发育延迟,创伤、骨折或手术后因畏惧疼痛而影响肢体活动功能。康复训练包括:特定关节的伸展及肌肉力量训练;适当负重训练;水疗;应用适当辅助工具弥补身材短缩、畸形所致生活不便;佩戴合适的下肢支具,弥补关节松弛和肌肉无力对下肢功能的影响;选择合适的助行工具,行走训练等[93]。
分子治疗
OI分子治疗策略包括自体骨髓干细胞基因改良后回输、反义寡核苷酸抑制技术、病*介导的基因添加技术等[94-97],目前处于研究阶段,尚未应用于OI患者的临床治疗。
参考文献：成骨不全临床诊疗指南，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，.01.：11-23DIO：10./J.issn.-.
医院成骨不全病例分享：
一、病例介绍：病史：患者，男性，16岁，以“反复骨折10年余，左耳听力下降1年”收住入院主诉于年3月就诊于医院。患者为足月顺产，出生时体重4kg，身高具体不详，出生时为蓝色巩膜，三角脸型，生长发育过程与同龄人相当，身高及体质量低于同龄人。10年前因不慎摔倒（非高处坠落）出现左胫骨粉碎性骨折，医院，给予钢板内固定术治疗，术后一年后骨折愈合，当时未于进一步诊治。6年前因手部轻微外伤后出现右肘关节骨折，医院，给予石膏固定，术后1年后骨愈合。4年前因再次摔倒出现右侧胫骨及右侧腓骨骨折，继续接受钢板内固定术治疗，术后1年骨愈合。2年前因轻微外力下出现左肘关节骨折，于石膏固定后，术后1年骨愈合。1年前出现左耳听力下降。1周前因出现左髋部疼痛，遂来我院关节外科，左大腿拍片未见异常，建议骨质疏松门诊进一步诊治。查体：身高：cm，体重60kg，BMI22kg/m2,坐高cm，上部量85cm，下部量80cm，指具cm。正常面容，三角脸，蓝色巩膜。关节韧带松弛。四肢无骨骼畸形。双侧胫骨前可见长约10cm手术疤痕。心肺腹查体无殊，神经系统查体未见异常。辅助检查：骨代谢指标：骨钙素36ng/ml，B胶原序列测定0.30ng/ml，PTH83.38uIU/ml，总I型胶原氨基酸端延26.76ng/ml，25羟基维生素D12.86ng/ml。骨密度L1-40.,颈部0.，股骨粗隆0.。血钙2.30mmol/l，血磷正常，血肝肾功能及碱性磷酸酶正常，性激素全套正常，类风湿及自身抗体全套正常，肿瘤全套正常，尿本周蛋白阴性。头颅CT，胸腰椎正侧位片正常，髋部x片正常。全身骨显象提示双侧胫骨中段骨代谢活跃灶，结合病史，符合骨折术后改变。纯音测听提示：左耳听力下降，右耳正常。基因检测结果：外周血DNA检测到COLIA号外显子发生杂合缺失，可能导致p.AlaLeufsX9。治疗结合上述情况诊断为成骨不全不全I型，给予补充钙剂及维生素D制剂，唑来磷酸针（密固达）5mg静脉输注治疗，治疗过程顺利。
二、讨论：
OI是少见的先天性骨骼发育障碍性疾病，发病率为1/-1/0，其中编码基因COL1A1或COL1A2基因突变导致OI的最主要原因所致OI呈常染色体显性遗传。如COL1A1/COL1A2基因突变导致I型胶原数量减少，常引起轻型OI；而COL1A1/COL1A2基因突变导致I型胶原三螺旋分子结构异常，往往引起中、重型OI。约10%是由于调节I型胶原基因转录或翻译的基因（CRTAP、LEPRE1、PPIB、SER-PINH1、FKBP10）发生突变所致，另外还有部分患者的致病尚不明确。OI临床表现是自幼起病的轻微外力下反复骨折，进行骨骼畸形，不同程度活动受限。骨骼外表现可以有蓝色巩膜、牙本质发育不全、听力下降、韧带松弛、心脏瓣膜病变等。骨骼X线影像特征主要包括：全身多部位骨质疏松，颅板薄、卤门和颅缝宽、枕骨缝间骨、颅底扁平；椎体变形、多椎体压缩性骨折，脊柱侧凸；胸廓扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细。长骨骨折、长骨弯曲畸形等。根据临床表型：sillence将OI分成I至IV型：I型病情最轻，最常见；II最重，通常围生期致死；III型是存活中最严重，常常身材矮小，呈进行性骨骼畸形；IV型严重度介于1型与III型之间。可依据骨折和骨骼畸形严重程度，发病时间，是否有蓝巩膜等临床特征判断分型。近期发现的V型OI具有肥厚性骨痂、桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化等独特临床表现。OI可有多种致病基因突变所致，因此有多种类型，OI遗传方式、致病基因及其临床特变。OI致病基因及其突变复杂多样，故疾病表现多样，轻重不一。遗传外显性差异较大，相同基因突变导致不同表现，这既可见于不同家系间，也可见于同一家系内。
OI诊断主要疾病的临床表现和影像学特点，应排除多种遗传性及代谢性骨骼疾病，如软骨不全，低血磷佝偻病，维生素D依赖性佝偻病、Fanconi综合征、骨纤维异样增殖症、低磷酸酶血症、肿瘤相关骨病和关节活动过度综合征等。
建议完成骨代谢生化指标，骨骼拍片及骨密度检查，以评估疾病的严重程度，并帮助鉴别诊断，OI患者的血钙，磷，碱性磷酸酶正常，骨转换生化指标也在儿童正常范围内，骨折后可有骨转换生化指标的一过性轻度升高。VI型OI具有独特的生化指标异常。OI患者的骨密度的腰椎，髋部及全身骨密度一般显著低于同龄，同性别正常人，骨密度Z评分往往小于-2。然而，有BMP1基因突变所致的罕见类型OI患者的骨密度反而升高，但骨强度下降，患者仍然会在轻微外力下反复发生骨折，其机制尚不清楚，可能DXA主要测量的是骨矿盐含量，不能反映骨基质蛋白的改变。
目前尚无针对OI致病基因突变的有效治疗方案，现有治疗仅仅为对症治疗，在增加患者的骨密度，降低骨折率，改善骨畸形，提高生活质量。包括生活方式干预，药物治疗，常为钙剂与维生素D的补充剂量，有效药物为双磷酸盐类(bisphosphonatesBPS).甲状旁腺素类似物（parathyroid，PTH1-34）,RANKL单克隆抗体等药物也可能有一定疗效。手术治疗：对于不稳定骨折，骨折延迟愈合或不愈合，出现严重骨骼畸形，严重或反复内骨折造成创伤性骨折，引起OI患者活动受限，明显影响生活质量，需行手术治疗。康复治疗，增强肌肉力量，改善活动能力。此外还有分子治疗。
综上，OI是罕见的遗传性疾病，目前尚无根治方法，只能通过早发现，早干预，降低该类患者的致死率及致残率，提高生存质量。由于该病罕见，且临床表现复杂多样，许多医生的临床经验不足，易延误诊断，临床工作中应仔细分析鉴别，对疑诊病例及时行基因检测，以减少漏诊，误诊的发生。
参考文献略。
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双能X线骨密度时间，周一到周五全天。
QCT时间：周一到周日全天。
鄞州区骨质疏松防治临床指导中心
医院骨质疏松诊疗中心
编辑：王娜
责编：王娜
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